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维C的生理与临床作用研究
全日爱商城   2024-03-29

 

  社会进步和医学的不断发展给船长和海员们带来了福音,他们再不会受坏血病的袭扰,维c药片已是常备品,服用方便、效果可靠。近年来,随着生物化学、药理学和临床医学的进展,发现维c有广泛的生理特性和药理疗效,因此,在临床上的应用范围不断扩大,在儿童发育、心脑血管病、感染性疾病以及肿瘤防治方面均取得较好的效果。

  一、维生素C的生理作用

  1、维c的合成和生理需要量

  根据人类学家和医学家的共同长期研究,人类的祖先一猿人,与各种哺乳动物一样,有自身合成维c的功能,他们的主要食品是植物,特别是绿色植物,不但可以从肠道吸收,而且肝脏可以合成供机体需要的维c,大型哺乳动物如牛、羊每天可自身合成50mg/kg体重的维c,它们还有较强的储存能力,以保证在冬季和生活在缺乏绿色植物的情况下,也能较长时间不需补充维c。

  但是,现代人类已失去了自身合成维c的功能,研究表明,人体内缺乏合成维c的关键酶,[葡萄糖一乳酸氧化酶(I-gulono-lactone oxidase)],在哺乳动物的肝脏内,富含这种酶,而由于人类基因的特殊变化,肝脏内缺乏这种关键酶,致使由葡萄糖生成维c的最后过程受阻,因此必须从外界补充。这和酶有两大来源,一是来自食物,主要是绿色蔬菜和新鲜水果,人类从肠道吸收维c;二是来自含维c的药品。肝脏和脑、心脏、神经肌肉组织等可以短期储存维c,时间大约仅维持3—5天。因此要不断补充,体内储存的维c又分为有生物活性和暂无活性两大类,后者要在特殊转换酶的作用下才能转为活性维c。其生理最低需要量约为75—100 mg。但是在发热、感染、运动、妊娠等情况下,维c的每日需要量将会增加3—5倍

  2、维C的生物学特性

  (1)解毒作用 维c的解毒作用是非特异性的,对人体新陈代谢产生的毒素、人体从外界接触和摄人的各种毒素,如细菌、病毒、衣原体、寄生虫等病原体的毒素,以及食物、饮水、空气中所含毒素,包括生物性毒素和重金属。

  近年来人们特别重视维c对铅、汞、砷、镉等重金属的解毒作用。随着环境污染问题越来越严重,包括空气、土壤、水源、农作物、海洋等污染,给l临床医学带来严重挑战,因为人体对重金属没有解毒能力,它们在体内长期蓄积,造成心、肝、肾、神经系统等器官组织的慢性中毒,造成功能障碍,严重危害身体健康。对重金属中毒,目前可用螯合剂如依地酸二钠(EDTA)治疗,近来美国和澳大利亚医学家研究发现,维c对多种重金属中毒有解毒作用,疗效较好、副作用小,已被广泛用于重金属中毒。维c有强大的清除自由基作用,因此对代谢性酸中毒也有很好的治疗作用。

  (2)保护肝脏功能 肝脏是人体最重要的解毒器官,维c是多种肝脏解毒酶的活化因子和酶促因子,能明显刺激新生肝细胞的DNA合成,促进损伤肝细胞线粒体和内质网恢复,加速肝细胞再生。

  维c有改善肝细胞功能,可防护各种毒素,特别是来自消化道的各种毒素对肝脏的损害,这是维C的重要功能,特别是对于酒精性脂肪肝、肝炎后肝硬化等慢性肝脏疾病,维c已经是常规用药,并有公认的疗效。近年的研究发现,大剂量维c有抑制肿瘤坏死因子(TNF)活性,同时有降低血清胆红素、降低丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶、缩短凝血酶原时间、改善凝血机制,有利于控制由肝脏疾病引起的出血倾向。动物实验证实,维c可以直接对抗四氯化碳对肝脏的毒害作用,促使肝细胞再生。

  (3)人体特殊组织的构成物质 维c是细胞问质和胶原组织的重要构成部分,也是牙齿、骨骼以及血管壁的正常结构成分之一。

  坏血病患者的出血倾向与小血管损害有关,后者因维c缺乏而引起。维c还参与酪氨酸合成代谢、叶酸活性转换、碳水化合物代谢、脂质代谢、铁代谢,是人体新陈代谢中不可缺乏的物质。

  二、维生素c的临床药理作用

  1、清除自由基作用美国著名医学家Cathcart和levine称 ,维c是最理想、最快速的自由基清除剂。

  众所周知,人体在正常新陈代谢情况下,要产生少量游离的化学基团,如OH基,H+ 等,称为自由基(free radica1),这些物质具有较强的酸性,对人体有害,正常人通过肝脏、肾脏将自由基解毒并排出体外。当患肺炎等感染性疾病,或糖尿病等代谢性疾病时,自由基产生大量增加,超过人体正常解毒功能;而当患肝硬化、慢性肾炎等严重脏器疾病时,对自由基的解毒和排毒功能减退,上述两种情况均会产生导致酸性物质大量集聚,造成代谢性酸中毒,对人体各脏器和神经系统造成严重损害,不但直接加重病情,而且使临床表现复杂化,治疗会面临更大困难,病人预后不良。

  与其他一些自由基清除剂不同,维C清除自由基的生化反应产物是无毒害的,不会对肝、肾、心、脑等脏器功能造成损害,因为维C在与自由基结合过程中,一部分短暂生成去氢抗坏血酸一自由基化合物,经肾脏排出体外,一部分在经过“水解反应”以后,重新生成维C,恢复生化活性,使体内维c/去氢维C比值保持高比例(大于2以上),去氢维C本身也是无毒产物。因此,维C清除自由基的过程是一个高速、无毒的循环过程,最符合生理反应的要求

  2、抗氧化作用和血管保护作用 维C和维生素E是临床最常用的“抗氧化维生素”。

  近年来,医学界很重视动脉硬化发病机制中的“氧化应激”理论(oxidative stress theo.ry)。该理论认为,正常血管内膜,特别是动脉血管内膜有强大的抗氧化作用,这种作用保护了内膜的健全性,防止各种生物和化学毒素损害血管,更有效预防血栓形成,保证血流畅通无阻,也确保各脏器和组织的充分血液灌注,从而保证了机体新陈代谢的正常进行。

  在病理情况下,生物性致病因子如病毒、细菌,化学性致病因子如汞、砷等重金属,代谢性致病因子如高脂血症、糖尿病,都会直接损害血管内膜的健全性和完整性,发生氧化应激反应,后果是脂质侵入内膜,继而导致动脉粥样硬化和血管狭窄,另一种改变是氧化应激反应快速激活凝血因子,特别是激活血小板,导致血管内血栓形成。如发生在心脏冠状动脉系统,就会发生心肌梗死,严重者可能死亡。

  主动脉瘤和主动脉夹层是中老年人较常见的心血管疾病,可以发生在升主动脉、胸主动脉或降主动脉的任何一段,主动脉瘤破裂是心源性猝死的常见病因,特别是原有高血压、高胆固醇血症以及动脉粥样硬化者,近年研究发现,维C直接参与大动脉壁弹性蛋白及胶原纤维合成,是激活和调节弹性蛋白酶和胶原合成酶的重要酶促因子,而弹性蛋白和胶原纤维具有维护动脉血管正常收缩、舒张以及血管壁正常弹性的重要功能。在动脉瘤的病理检查中已证实明显缺乏这两种物质。

  无独有偶,最近又发现,维C在动脉瘤病变组织中的含量也显著低于正常组织。虽然目前认为脯氨酸、赖氨酸、葡萄糖胺、戊醛糖等营养物质以及铜、锌等微量元素对动脉血管的健康有较大作用,尤其是铜缺乏可促发主动脉瘤形成并诱发动脉瘤破裂。但有临床研究证实,大剂量维C和维生素E对动脉瘤和主动脉夹层则有修复作用,已成为常规治疗药物。

  3、 抗病毒作用早已公认,维C可以增强抵抗力,同时活化多种抗体,直接对抗细菌的内毒素和外毒素。较大剂量维C具有抗病毒作用,实验室实验和临床经验都证实了这一重要作用。

  无论是流感病毒、上消化道融合病毒或腺病毒感染,在静脉大剂量维C的治疗下,都可取得很好的疗效。病毒性心肌炎至今尚无特效疗法,重症心肌炎患者有生命危险时及时采用静滴大剂量维C疗法,常可使病人转危为安。根据大多数研究结果,维C主要的抗病毒机制在于:

  (1)阻断病毒DNA的复制,有类似干扰素的功效;

  (2)可以激活体内抗病毒抗体,增强细胞免疫功能,对T淋巴细胞和NK细胞(自然杀伤细胞)有直接激活作用,故能直接拮抗和杀灭多种病毒。

  事实上,临床观察到的疗效超过实验室动物实验的疗效,静脉给药的效果比口服好,但因为口服大剂量维C可能产生胃部不适,限制了这种给药途径的应用。早从20世纪30年代开始,维C就广泛用于脊髓灰质炎(d,JL麻痹症),并取得了很好的疗效,Hirvimies 等在猴的动物实验中证实了维C直接杀灭脊髓灰质炎病毒和疱疹病毒的良好效果。直到现在依然是这两种疾病的标准治疗药物之一。

  近年来,维C用于甲型和乙型病毒性肝炎、病毒性脑炎以及乳头状瘤病毒感染的临床报道增多 ,这两种病毒一直缺乏特效治疗药物,而且发病率有逐年增高的趋势,大剂量维C可取得明显效果。令人们感到鼓舞的是,当全世界为HIV病毒感染和艾滋病的蔓延束手无策时,关于维C对杀灭HIV病毒的多个实验室研究频传捷报。Harakeh强调,抗坏血酸对HIV慢性感染细胞可以降低细胞外逆转录酶的活性(达99% ),还可降低p24抗原活性(达90% ),显著抑制病毒蛋白的复制,因此可有效杀灭HIV,在人体肝细胞HIV病毒感染实验模型中,已得到肯定结果,目前已广泛用于艾滋病患者的综合疗法(鸡尾酒疗法)中 。

  4、非特异性解毒作用 在临床实践中,大剂量维C可以用于一氧化碳中毒、毒蛇咬伤、毒菌中毒、有机磷农药中毒、急性酒精中毒、感染性休克等,疗效甚佳。同时,已证实维C也是一种生物性螯合剂,可与铅、汞、砷、镉等重金属产生螯合反应,生成无毒产物,从肾脏排出体外。维C和其他螯合剂如依地酸二钠联合应用,更能提高疗效,减少药物副作用。

  5、对心脏和血管的保护作用 扩张型心肌病患者一旦发生心力衰竭,临床上很难处理,使用洋地黄容易中毒,发生心律失常,病情反而加重。

  近年的研究发现,心肌病患者心血管内皮功能异常,发生严重氧化应激,对一氧化氮不再发生扩血管和强心作用。德国的Riehartz等观察了11例原发性扩张型心肌病患者,使用维C3g静脉注射,对比检测心脏冠状动脉横断面直径和血流速度,结果表明,注射药物后,冠脉直径和血流速度均较注药前明显增加,心功能也显著改善。

  川崎病是儿科常见疾病,常合并心血管功能障碍,Deng等研究维C调节患者心血管功能的情况,治疗组39例患者,对照组17例正常人,采用高分辨率血管内超声心血管检查仪检测上臂动脉反应性充血改变以及血管直径变化,治疗组静注抗坏血酸,对照组注射安慰剂,结果治疗组上臂动脉直径在注药后显著增加,对照组则无改变。进一步观察到,使用大剂量丙种球蛋白的患者血管舒张功能也无明显改变。由此可,维C保护心脏和血管的作用是肯定的,也是一种较为独特的治疗作用。

  三、维生素C的抗肿瘤作用

  1、早期报道2O世纪60年代,美国土伦大学Sehlegel教授观察到膀胱癌术后患者每天服维C 1.5 g可有效预防癌症复发,进一步研究发现,在上述患者长达3年的随访中,治疗组患者的尿中未再发现癌原性代谢产物,但是在对照组,因未服维C,虽然都经历手术,但2年复发率高达47%,复发患者的尿中均查见癌原性代谢产物。番茄是富含维c的蔬菜,医学家做过很有意义的研究,用放射性同位素碳14(C 14)作示踪剂,先从番茄里提出维c,用c 14标示,再静脉滴注(60 g/d)治疗前列腺癌患者,30天1个疗程,每天定时检测c 14标示的维c分布和组织器官定量,有两大结果令人鼓舞,一是前列腺维c浓度显著增高,超过血液和器官平均浓度5倍,证明维c对前列腺有特殊亲和力,另一个结果涉及疗效,在接受治疗的37例患者中,28例患者在前列腺穿刺活体组织复查时,未再发现癌细胞,证明维c有直接杀死癌细胞的作用。截至目前,维c是仅有的具抗癌作用的维生素,也是临床应用于抑癌的重大进展。

  2、抗肿瘤的机制尽管维c抗肿瘤的确切机制尚未完全清楚,但在长期的科研和临床实践基础上,还是在很多方面已达成共识。

  (1)特异性抗病毒作用有些病毒的致肿瘤作用已基本确定,通过大白鼠动物实验,医学家已证实了病毒可以引致乳腺癌。例如,女性生殖系统的复合疱疹病毒有致子宫颈癌的作用,在一项多中心的国际科研项目中,医学家们对确诊为这种病毒感染的女性患者外用3% 维c软膏,口服20 g/d,连续30天为标准疗程。对3500余例病人长达4年的随访期中,仅7例发现子宫颈癌病变(0。002%,2/10万),而在年龄段(40—60岁)相同的正常人群同期随访中,子宫颈癌的发病率为4.8/10万,显著高于维c组,差异有非常显著性(P<0.001)。其他有致癌作用的病毒感染包括:乙肝病毒致肝癌、B和c病毒致乳腺癌、Epstein—Burr病毒致淋巴瘤、EB病毒致鼻咽癌等。在临床实践中,用维c治疗与病毒感染有关的肿瘤,可取得较好的疗效,进行长时间的维持巩固治疗,尚可长时间地预防复发,延长生存期,改善生活质量。

  (2)维c的“细胞毒”作用小剂量维c没有杀死肿瘤细胞的作用,但当剂量超过30 g/d,可显示对肿瘤细胞的直接“细胞毒”作用(cytotoxic efect),能够杀死肿瘤细胞。而这种作用与常规使用的化疗药物不同,维c对正常细胞不具杀伤作用,不损害机体免疫力和新陈代谢功能,是通过破坏细胞器,造成肿瘤细胞凋亡。Reddy等学者报道了令人信服的科研成果 ,他们通过细胞学实验发现,在维c抑制子宫颈癌HeLa细胞的过程中,对P53基因酶有强化和稳定作用,因此尚能使肿瘤细胞恢复对抗肿瘤药的敏感性。2001年Casciari等。在国际上颇有影响的“英国肿瘤杂志”上发表了维c对肿瘤的“细胞毒”作用研究结果,他们发现,在以SW620恶性纤维瘤(实体肿瘤)细胞的人体外实验中,连续2天给予60—90 g维c,可检测出肿瘤细胞凋亡率明显上升,认为这是一个治疗肿瘤的基础剂量浓度。他们同时发现在临床应用中,当成人静脉输注用量达到60 g(90 min输完),血浆峰值浓度可达300—400 g/ml,并可维持血浆有效浓度3—3.5 h。抗坏血酸可单用,也可与硫辛酸、维生素K以及抗肿瘤药阿霉素等合用,可以提高疗效,减少化疗药的毒副作用。

  (3)肿瘤放射治疗与抗坏血酸的关系 两者关系的l临床研究目前尚不多,但动物实验结果证实,维c可以加强放疗的治疗效果

   Lamson 给患实体肿瘤的小鼠腹腔内注射抗坏血酸l g/kg体重,同时注射维生素K,10 ms/kg体重,可明显增强放疗效果。有的医学家在另外一组对大白鼠实体瘤综合治疗观察中,给实验动物腹腔内单次注射维c 4.5 g/kg体重,未发现对正常组织和细胞有毒性作用,对放疗有协同作用。维c对放疗引起的皮肤损害特别是放射性皮炎有较理想的治疗作用。” 目前,在放疗和维C并用方面,专家们已有以下共识:放疗可以和维c同时用于一个病人。众所周知,足够剂量和疗程的放射治疗可对人体细胞的DNA造成不可逆损害,导致细胞凋亡(apoptosis),又称细胞程序性死亡(programmed cell death),但是放疗无细胞选择性,对正常细胞和肿瘤细胞都有杀伤性,这也是放疗临床应用的局限性:细胞凋亡后其残余物将被巨噬细胞吞噬并消化掉,这一过程受机体免疫系统启动和调控,维c可改善免疫系统功能;放疗较容易发生放射线辐射区域和附近皮肤发生皮炎及其他病变,大剂量维c可以控制放射性皮肤损害,疗效显著,同时,抗坏血酸能够减轻放疗的全身性副作用,如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、软弱无力等,帮助病人顺利完成放疗计划,提高治疗效果,改善病人生活质量。

  四、维生素C的药物代谢动力学

  维c的抗肿瘤作用只有在静脉给药的情况下才能显效,但是在临床应用时,维c可以口服,可以静脉给药,也可以经直肠给药。本文重点介绍静脉给予抗坏血酸的药物代动力学改变。Levine等 以及Wilson 14]对此进行了深入全面的研究。

  1、口服给药 优点是方便、价格便宜。经对正常志愿者研究证实,口服本品后,主要以原型通过胃和十二指肠,在小肠经由“钠依赖性维生素c载体”(sodium dependentvitamin c transporter)通过肠道屏障被吸收入血液循环,少量在胃先与氢离子结合成为双氢维c,然后经小肠壁载体(glucosetransporter)吸收入血。口服维C一般可达到3—4μg/ml的血药浓度,药物半衰期约3—4 h。每日口服最大剂量为l一4 g,因为剂量过大会产生胃肠不适应反应,如反酸,腹泻等。严重的病毒感染患者容易产生胃肠不良反应,这也是口服大剂量维c难以广泛使用的原因。平时仅推荐用于保健和病情较轻的患者。

  2、静脉给药在无额外给药的情况下,维c体内血浆浓度的正常值约为l0—20 mg/ml,人体维c的正常储存量为1.5 g(无生物活性),每天仅能转换30—45 mg为活性维c参与新陈代谢,内源性转换量显然不能满足机体需要,每天必须从体外补充。维c可以通过胎盘。胎儿脐带血内浓度比子宫动脉内浓度高2—4倍。可见胎儿对维c的需求量高于母体,更容易产生急性缺乏,危害胎儿。维c制剂是澄明无色的水溶液,无刺激性,其pH值经缓冲剂调整至6.2—7。对酸碱平衡无影响,静脉注射或滴注后,迅速均匀分布到全身各处,可以通过血脑屏障、可以通过母亲乳汁,也可进入各种细胞内。

  生理情况下,维c在白细胞、组织细胞和血小板内的浓度高于红细胞和血浆,它可以进入肿瘤细胞,并保持较高浓度。约25% 的抗坏血酸与蛋白质结合,存在于血浆中。进人体内的维c一部分转化为无活性成分,储存于体内,一部分参与新陈代谢和肝脏解毒功能,转换为无毒产物,主要从肾脏排出体外。现已明确有维c代谢旁路,其中之一是L型转为氧化型,这一旁路在维c的抗氧化功能中起重要作用。另一代谢旁路是转换为无毒性的维c一2一硫酸盐,主要从肾脏,少量从肠道排出体外。肾脏排除维c的阈值约为l4 g/ml,如一成人全天尿量为3000 ml,24 h至少可排出原型维c 42 mg,不包括已参与新陈代谢的结合型的维c。谷胱甘肽和 一硫辛酸具有活化维c并维持体内有效浓度的作用。

  而在感染、恶性肿瘤和肝功能障碍的情况下,以及长期吸烟者,上述两种物质均可明显减少,同时维C消耗则较正常人增加,因此维C缺乏比较严重。维c从肾脏排出体外,其清除量是剂量依赖性而非线性。值得指出的是,血液透析(人工肾)可以将维c带出体外,肾透析患者必须额外补充维c。维c除以原型经肾脏排出外,也可以维C-2-硫酸盐和L一维C的形式排泄,各种形式的维c产物均无毒性,对肾脏功能也无不良影响。肾脏排出维C的阈值为l4g/ml,相对较稳定,受体内浓度的影响不大。

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