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　　1.胶原蛋白产品的剂型用上述方法获得的纯胶原能直接用于人体，也可通过各种加工方式获得特殊临床应用价值的医疗装置。因此，针对临床应用的适宜性和可操作性，可用不同的加工工艺制备不同剂型的胶原蛋白产品，以胶原为基质制成不同形状的胶原蛋白基生物材料可更加广泛地用于临床。目前，应用较多的剂型有膜剂型、多孔基质、凝胶剂型、溶液剂型、纤维状剂型、管状剂型、复合剂型。

　　2.胶原蛋白的临床应用自美国1976年将胶原蛋白制品列入医疗器械进行管理及审批并批准上市以来，客观地分析，近30年来胶原蛋白制品及其胶原蛋白基生物医用材料在临床上的应用正与日俱增。业已涉及多个临床学科，不仅解决了许多临床问题，而且确实给广大患者带来了福音。由于面广量大，无法面面俱到，因此只将胶原类医用产品研发与应用的调查结果简要汇总(表1)，并简单阐述胶原蛋白在临床止血和软组织充填中的应用。

　　如胆囊切除手术、T管引流手术、阑尾切除手术、胃大部切除手术、肝叶切除手术、胰十二指肠切除术、左半或右半结肠切除手术(切除后端一端吻合)、脾脏切除等相关手术均能获得稳定而满意的止血效果。在大多数的手术操作中，一般应用1～2片胶原蛋白海绵在切除的断端或出血的局部短暂压迫即可达到止血的目的。血管外科应用：对于动脉瘤、血管瘤等，手术均是首选的治疗方法，对于止血只需将胶原蛋白海绵裁剪成适当的形状，覆盖在出血处上并加以适当的压迫和固定。而且对于血管瘤也有很好的止血作用。除了上述这些临床应用之外，胶原蛋白海绵作为一种局部止血的有效手段，还可应用于许多临床实践当中。如胸部、乳房、颈部(甲状腺)、骨科、泌尿、妇产科、耳鼻喉科手术中等。

　　2.2 胶原蛋白与软组织修复

　　① 注射型胶原的软组织充填：在19世纪8O年代，Zyderm 胶原植入物被作为一种注射型的胶原蛋白制剂在临床上开始使用，这是临床软组织充填领域的一大进步。与一些传统的填充材料相比，胶原蛋白制剂不仅可以填补软组织的缺损，并且植入人体后仍然具有其生物学活性。作为实质性的组织填充材料，还具有促进宿主胶原的沉积和组织再生的能力。注射型胶原蛋白制剂在治疗面部软组织变形方面已经使用近3O年，无论是交联、未交联的胶原蛋白制剂，或哪种使用方法，其目的都是相同的，即通过替换减少或变性了的天然胶原蛋白纤维来矫正面部的轮廓和外形。如小瘢痕和皱纹，在其下方注入一定剂量的胶原蛋白后，可立即起到支撑凹陷的作用，并且随着宿主体内自身正常结缔组织的不断形成，最终可达到满意的消除皱纹和瘢痕的效果，注射进入人体内的胶原蛋白也会被机体所降解吸收掉l】 。

　　②胶原蛋白海绵对于血管性皮肤溃疡的治疗作用：异种胶原敷料是一种局部外用的胶原制剂，一般是从牛跟腱中提取的，并且仍保留其原有的网状结构，是一种无菌、无毒及无抗原性，组织相容性好、仍保留原结构和生物学活性的局部外用敷料。其对于血管性皮肤溃疡的治疗作用，主要表现在改善患者的局部症状，既能起到覆盖创面、防止感染的作用，又具有促进组织再生、创面愈合的作用。许多临床研究也表明，胶原蛋白敷料在治疗过程中无明显的局部或全身不良反应，而且对于创面肉芽组织形成和溃疡的愈合过程均具有明显的促进作用。

　　胶原蛋白的抗原性、免疫原性与临床副反应

　　1.胶原蛋白的免疫原性胶原蛋白簇与其它许多蛋白质相比，其抗原性和__免疫原性都很弱，因此长期被认为是安全的。但现今的免疫学分析和研究结果表明，使用胶原加完全弗氏佐剂，能对胶原产生多克隆和单克隆抗体。由T细胞启动的对胶原蛋白免疫反应的证据是，位于重要组织相容性(H一2)部位上I A或I B亚区的免疫反应。基因已被鉴定。胶原蛋白免疫原性的临床评价通常是皮肤过敏性测试(细胞免疫指数，迟发性Ⅳ型反应)和由反应型抗体的存在(体液免疫指数)来确定的。实践证明，在患者身上进行这两种评价是合理的。在治疗前，用过敏剂量的植人性胶原对患者进行皮试，大约3有潜在的反应，反复多次处理的患者，大约1 ～2会产生迟发性过敏性的临床病状，典型的症状包括局部水肿和红斑反应，有的还伴有硬化和瘙痒，持续时间可长达4～6个月，甚至个别1年以上。

　　2.胶原分子的抗原性胶原蛋白的抗原决定簇大致可被分成三类。第一类是端肽，由于2个不同种类的哺乳动物中间的胶原蛋白，其整个氨基酸序列变化不是很大，而且胶原蛋白的三螺旋区域有高度的进化稳定性，但在非螺旋的末端区域中有很大的变化性，在这区域中几乎5O 9/5以上的氨基酸残基表现出种属性变化，大量的研究和目前的生产者都集中在如何完全去除端肽，只要去除端肽就认为是安全的。然而在制备过程中并非将三螺旋结构完整地保存下来，这就出现了第二类情况，即位于天然胶原蛋白的三螺旋结构中的抗原决定簇，会在分离和纯化过程中暴露出来，尤其是含a1和a2单链暴露出的中央端情况下更为明显。第三类是完整的三螺旋结构，尽管上述所言都集中在端肽，但整个三螺旋也显示起一定的抗原性。因此将上述三类归纳在一起，以I型胶原为例将其抗原性列入表2。

　　3.胶原蛋白的临床副反应以胶原蛋白制成的肠线对外科学曾有过历史性贡献，但对其免疫学问题有许多争议。如今已被合成的可吸收缝合线所取代。如今临床上用于医学美容的注射性胶原、止血或伤口愈合的胶原海绵，以及整形外科用的胶原充填物等都在发挥着许多重要的作用。

　　市场发展潜力有关胶原蛋白基生物医用材料及其医疗装置的市场分析，根据2002年的一份统计报道，全球胶原蛋白的年销售额从1993年12亿美金发展到2000年的4O亿美金。目前，研究者已经在研究开拓胶原蛋白基生物材料新的临床应用Ezo 2z。

　　1.组织工程由于胶原蛋白广布于人体各组织中，系各组织中的重要成分并构成组织ECM ，其性质是一种天然的组织支架材料。从临床应用的角度，人们用胶原蛋白制成各种各样的组织工程支架，如皮肤、骨组织、气管和血管支架等等。然而以胶原本身而言就有两大类，即纯胶原制备的支架和与其它成分复合而成的复合物支架。纯胶原蛋白组织工程支架具有生物相容性好、易加工、可塑形并能促进细胞黏附、增殖等优点，但也有胶原蛋白的力学性能差，在含水时难以塑形，无法支撑组织重建等不足。其次在修复处的新生组织会产生各种各样的酶，将胶原蛋白水解，导致支架崩解，而采用交联或复合的方式能改善与提高。现已成功地将胶原蛋白基生物材料用于人工皮肤、人工骨、软骨移植和神经导管等组织工程产品。Wakitani等l_2 用嵌入软骨细胞的胶原蛋白凝胶来修复软骨缺陷，Orwin等lL2 尝试用上皮、内皮和角膜细胞附在胶原蛋白海绵以适应角膜组织。Award等[25 3混合自体同源的间叶细胞的茎状细胞和胶原蛋白凝胶制作肌腱用于腱后修复。以胶原蛋白为基质作真皮辅以上皮成分构成的组织工程人工皮肤。

　　2.药物缓释胶原蛋白的临床应用形式有水溶液、凝胶、颗粒剂、海绵和薄膜等。同样这些形状都可用于药物缓释，已获准上市和正在研发的胶原蛋白药物缓释应用大都集中在眼科中抗感染和青光眼治疗，创伤中的局部治疗及伤口修复的控制感染，妇科的宫颈发育异常和外科的局部麻醉等。

　　综上所述，胶原蛋白基生物材料的临床应用具有很大的市场发展空间和潜力。但要清醒地看到其本身存在的不足和缺陷。例如经过制备后的胶原蛋白产品，其拉伸强度较弱;纯胶原蛋白在体内降解较快，以及存在潜在的抗原性等。因此，大家都在探索解决这些问题的方案。我们认为可从以下2个方面考虑：其一，用化学或物理的方法对胶原蛋白进行交联或修饰，不仅能增强纯化后天然胶原的性能，并且能提高和改善其它性能。其二，将胶原蛋白与其它生物材料复合，如其它蛋白质、多糖类以及无机盐或有机高分子生物材料等，不仅能改善胶原蛋白的各项性能，而且能拓宽胶原蛋白基生物材料的临床应用。例如，p磷酸三钙或羟基磷灰石与胶原蛋白结合而构成骨修复的复合材料已显示出其临床应用前景。